發(fā)布時間：2025-05-13
近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院聯(lián)合天津醫(yī)科大學發(fā)現(xiàn)了一種靶向PRC1.1復合物的小分子抑制劑，該小分子通過靶向抑制PRC1.1激活Wnt/β-catenin信號通路，從而促進骨形成。相關成果以Targeted disruption of PRC1.1 complex enhances bone remodeling為題，在線發(fā)表于Nature Communications期刊。
多梳蛋白抑制復合物1（Polycomb repressive complex 1，PRC1）通過催化組蛋白H2A在K119位點的單泛素化（H2AK119ub），調控染色質結構并影響基因轉錄，與癌癥等疾病的發(fā)生密切相關。PRC1.1是一種非典型的PRC1復合物，由RING1B/PCGF1核心二聚體（具有E3泛素連接酶活性）以及KDM2B和BCOR等附屬亞基組成。其中，KDM2B能夠將PRC1.1招募至CpG島，而BCOR與PCGF1的相互作用在這一招募過程中起著關鍵作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)PRC1.1功能的增強與衰老小鼠的成骨缺陷有關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，KDM2B的失活顯著促進骨重塑。這一效應源于KDM2B的失活下調了PRC1.1催化的H2AK19ub1修飾水平，從而激活了Wnt/β-catenin信號通路。隨后，研究人員利用計算機輔助藥物設計技術，成功發(fā)現(xiàn)了小分子化合物iBP （inhibitor of BCOR and PCGF1）能有效抑制BCOR和PCGF1的相互作用，從而抑制PRC1.1的組裝和活性。并且，化合物iBP可以促進小鼠骨形成，為骨退化相關疾病提供了一種有前景的表觀遺傳治療方法。
天津醫(yī)科大學博士研究生邢良玉、廣州健康院徐進新研究員、天津醫(yī)科大學博士研究生宮美晗和劉耘之為論文的共同第一作者。天津醫(yī)科大學吳旭東教授、劉大勇教授、廣州健康院劉勁松研究員和天津醫(yī)科大學馮世慶教授為本文的共同通訊作者。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃和廣州健康院自主部署項目等資助。
圖 靶向抑制PRC1.1促進骨形成
附件下載：
